• 粒線體是細胞的發電廠

粒線體是動物及人類細胞的發電廠，每個組織細胞有數百至數千個粒線體，是負責執行許多重要生化功能的胞器（organelles）。主要進行能量代謝途徑之許多生物化學反應以製造ATP，供應細胞90%以上的能量需求，一個成年人每天要消耗大約700公斤的氧氣來製造60-70公斤的ATP，以維持正常的各種生理活動。同時，粒線體也參與嘧啶核苷酸（pyrimidine nucleotides）生合成、細胞內鈣離子恆定（homeostasis）調解及透過凋亡分子（apoptotic molecules）的移位（translocation）管控細胞的生與死。

  • 粒線體是細胞製造活性氧分子的主要場所

粒線體呼吸鏈執行電子傳遞的過程中會產生過氧化氫 （H2O2）、超氧陰離子（O2  ）及氫氧自由基（HO.）等活性氧分子（reactive oxygen species, ROS），粒線體是人類和動物細胞製造ROS最主要的地方。雖然有一些ROS及自由基被證實在維持體內生理功能上扮演重要的角色，但因其具極高的化學活性，非常不穩定，當ROS產量過多時便會藉由氧化作用破壞體內的細胞及組織進而引發疾病。人體與生俱來就具備能消除活性氧自由基的防衛系統，這個系統主要仰賴存在粒線體內的CoQ10和超氧化物歧化酶（superoxide dismutase,SOD)、過氧化氫酶（catalase）和穀胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase）等酵素進行抗氧化作用。

  • 產生過量的活性氧分子誘發氧化壓迫​​​​​​​

當細胞產生過量的活性氧分子（ROS）或因個體老化抗氧化酵素系統不平衡或衰竭時，活性氧分子（ROS）無法被有效地清除，就會誘發氧化壓迫（oxidative stress），引起「脂質過氧化」（lipid peroxidation）的鏈鎖反應，細胞膜、細胞核內的DNA及首當其衝的粒線體DNA等生化分子皆會受到ROS攻擊而發生基因突變，當粒線體DNA突變達到一個比例以上就會導致粒線體能量代謝功能缺陷。近十餘年來許多的研究顯示，粒線體DNA突變引起之功能異常與粒線體疾病、老化相關疾病及代謝症候群的發生有密切的關係。

  • 氧化損傷的累積導致老化和退化性疾病​​​​​​​

活性氧分子（ROS）的累積會導致蛋白質氧化損傷、代謝異常和細胞凋亡（apoptosis），氧化壓力導致的粒線體DNA突變和脂質過氧化已被認為是人體細胞功能衰退及老化的主因之一，本研究室於1990年初期，率先報導人體在老化過程中組織細胞的粒線體DNA突變不斷累積，造成細胞粒線體呼吸功能的逐漸衰退和活性氧分子（ROS）的累積。長期的研究發現也證實ROS和神經退化性疾病、癌症、心血管疾病、風濕性關節炎及糖尿病等各種老化相關疾病的發生有密切的關係，許多研究證實氧化損傷造成蛋白質變性聚集（aggregates of denatured proteins）是巴金森氏症和阿滋海默氏症等神經退化性疾病的重要致病原因。因此，從蔬菜、水果及其他的食物中攝取足夠且多樣的抗氧化劑，維護粒線體的正常功能及提升組織細胞內的抗氧化防禦系統，以減少生化分子氧化損傷的發生，是維持身體健康、預防疾病及延緩老化的有效策略。

  • 人類幹細胞及疾病治療之應用

有一些神經退化性疾病，除了使用藥物及手術治療，以幹細胞移植治療技術為主軸的再生醫學（regenerative medicine）受到越來越多的關注，醫界也盼望藉此突破醫療的瓶頸，解決目前臨床無法治療或難以根治的疾病。幹細胞治療應用的領域很廣泛，除了白血病、糖尿病、神經退化性疾病及組織器官損傷之修復外，也可治療免疫系統疾病、心血管系統疾病和代謝性疾病等。間葉幹細胞（mesenchymal stem cells）的取得因不具道德爭議、易於組織中取得且具多系分化能力及低免疫排斥反應之特性，近年來已成為幹細胞治療研究與開發的主流。一些外國的研究團隊利用幹細胞移植技術已成功治療中風症，讓癱瘓及具障礙的患者重獲行動能力。也有研究團隊應用神經幹細胞治療創傷性腦損傷及神經退化性疾病。人類臍帶血幹細胞已被證實能大量產生具功能性的胰島細胞，藉由轉植技術植入活體能成功治療小鼠之糖尿病，這些再生醫學領域的重大突破，為治療現代人好發的疾病帶來契機。雖然許多幹細胞研究已進入臨床期試驗階段，但幹細胞治療的科學基礎仍不夠成熟，由組織取得的幹細胞數量很少，加上其是否能成功的移植、分化以及分化後是否具有功能都是目前間葉幹細胞用於治療疾病面臨的主要問題。

  • 粒線體及抗氧化系統在幹細胞分化扮演重要角色​​​​​​​

近十餘年來，有許多的研究發現細胞內粒線體數目的增加及功能的活化在人類幹細胞分化過程中扮演重要的角色。我們的研究團隊於1998年首度報導間葉幹細胞在分化初期必需伴隨著粒線體增生和呼吸功能的增加，以提供幹細胞分化所需的大量ATP，同時超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)、過氧化氫酶（catalase）和穀胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase）等抗氧化酵素的基因表現也迅速地增加。此外，我們也證實粒線體功能缺陷會降低人類間葉幹細胞進行脂肪細胞及骨細胞分化的能力，並影響分化後脂肪細胞的代謝和調節血糖的功能，甚至誘發胰島素阻抗（insulin resistance）的異常現象。在利用自體幹細胞進行移植治療時，病人本身分離出的幹細胞也可能有發病的潛在因子，特別是粒線體異常之代謝性或退化性疾病患者的幹細胞，必須通過粒線體功能檢測才適合進行臨床應用。已有研究發現，罹患粒線體疾病的患者體細胞所衍生之誘導性多功能幹細胞（induced pluripotent stem cells）分化成心肌細胞的能力確實較正常人低，顯示正常的粒線體功能是幹細胞成功進行分化的要件。因此，增加病人體內幹細胞粒線體的功能將有助於幹細胞的臨床應用。

  • 結論

過去半世紀以來的生物化學與細胞生物學研究，闡明人類和動物細胞粒線體具有多方面重要之生化功能。這些胞器不只具有傳統的能量代謝製造ATP的功能，也透過一些凋亡分子進行粒線體膜內及膜外的移位，在細胞的生與死扮演關鍵性的仲裁角色（arbitrator），而這些凋亡分子在組織細胞處於氧化壓迫環境下容易經過粒線體膜上的粒線體通透性轉變孔（mitochondrial permeability transition pores（MPTP））移至粒線體外，啟動細胞死亡程式。因此，（維持和加強粒線體正常的功能及減少活性氧分子（ROS）的產生（或加速其清除）可以避免MPTP打開，抑制凋亡蛋白溢出粒線體，應可有效減少神經退化性疾病和老化相關疾病的發生。）另一方面，經過十餘年來的研究，間葉幹細胞的取得和大量培養已經相當容易，對一些疾病的治療也有快速的進展；惟在進行幹細胞治療之前，仍須做好品質管制，幹細胞在分化過程中粒線體和抗氧化酵素基因表現的增加幅度可作為品質評估的指標，以提高幹細胞治療的有效性和成功率。

 

 

 

源自：

學者專家 魏耀揮

彰化基督教醫院粒線體醫學暨自由基研究院院長

 

經歷

馬偕醫學院校長 暨 醫學系專任教授
陽明大學 醫學院生物化學科教授 兼主任
科技部生物科學發展處處長
亞洲粒線體醫學暨研究學會理事長
台灣粒線體醫學暨研究學會理事長
台灣自由基研究學會理事長
教育部醫學教育委員會基礎醫學組召集人